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Nat Commun:揭示特殊癌细胞的生存机制

Date:2019-07-03 13:14???来源:互联网???
  染色体末端的结构称之为端粒,正常细胞中的端粒会随着细胞分裂次数的增加而不断变短,进行性的缩短会引发细胞增殖停滞或细胞死亡,癌细胞会...

染色体末端的结构称之为端粒,正常细胞中的端粒会随着细胞分裂次数的增加而不断变短,进行性的缩短会引发细胞增殖停滞或细胞死亡,癌细胞会采用不同的策略来克服这种记录细胞分裂次数的控制机制,其中一种策略就是端粒通路选择性延长(ALT,alternative lengthening of telomeres),其能够保证癌细胞无限增殖扩散。

图片来源:Bruno Silva

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自葡萄牙Joao Lobo Antunes分子医学研究所的科学家们通过研究发现,一种名为FANCM(范科尼贫血组群M)的酶类或许是ALT肿瘤细胞生存所需要的,靶向作用ALT肿瘤细胞中该分子的活性或能为开发治疗这些肿瘤的新型方法提供思路。

ALT肿瘤包含大约10%的人类肿瘤,其通常好发于儿童机体中(青少年骨肉瘤等),而且会对常规化疗产生耐受性,相比激活酶类端粒酶的典型端粒延长机制而言,这种肿瘤细胞尤其会利用这种可替换途径,其基于端粒酶的抑制作用会对治疗性手段变得不敏感。研究者Bruno Silva说道,此前研究结果表明,这些细胞中必须维持一种可持续的生理性端粒损伤来促进端粒延伸,这种情况就意味着端粒的损伤水平会被维持在特定的阈值内,这就足以诱发端粒延伸,但不至于水平太高而引发细胞死亡。

进行了一系列试验后,研究者发现了FANCM分子的一个新角色,其是DNA损伤修复机器的特殊组分,ALT细胞需要FANCM的活性来抑制端粒的不稳定性及随后的细胞死亡,当从ALT肿瘤细胞中移除FANCM后,端粒就会被严重损伤,细胞就会停止分裂并快速死亡,这种情况并不会在表达端粒酶活性的肿瘤细胞或健康细胞中观察到,也就是说,这是ALT肿瘤细胞的一个特性。

最后研究者Claus Azzalin说道,在我们看来,本文研究结果让我们非常激动,因为ALT细胞中瞬时的药物FANCM活性或许能够促进细胞快速死亡,同时也为后期开发治疗这类肿瘤的替代性策略奠定的基础。

原始出处:

Bruno Silva, Richard Pentz, Ana Margarida Figueira, et al.?FANCM limits ALT activity by restricting telomeric replication stress induced by deregulated BLM and R-loops,?Nature Communications?(2019) DOI:10.1038/s41467-019-10179-z



(责任编辑:sgx)
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